Nature：重磅！饮酒引起的DNA损伤竟可以修整？新方法安全又高效！

导语：2018年，《Nature》曾发表文章表明，大麻（混合物）代谢产物—乙酰不会引致DNA双链断裂，引致等位基因聚合反应，并永久地彻底改变DNA遗传组，从而提高帕金森氏症的风险。一石招致，很多大麻发烧友为此慢慢远离了各种酒局。

近日，《Nature》再次发表文章，大麻招致的DNA聚合可以通过两种各有不同的物理性质修缮，有望因此找出用药FA（范可尼疾病）的策略，甚至增高大麻性帕金森氏症的发病率。

乙酰是一种有毒物质，当血液含量过高时，乙酰不会堆积在肝细胞里，造成一种危险的DNA挫伤-链间聚合(ICL)，该挫伤将DNA的两条链粘在一起。结果，它受阻了肝细胞分裂和肝细胞内生产。最终，ICL挫伤的积累显然引致肝细胞死亡和帕金森氏症。万幸的是，机体不存在自我庇护所系统对，肝细胞也不或多或少，可以修缮这种类型的DNA挫伤。乙酰招致的针对ICL的第一道防线是ALDH2蛋白，该蛋白不会将乙酰分解成乙酸，然而，分之一一半的亚洲地区人口总数血液的乙酰脱氢蛋白2特异性了，无法正经常工作了，所以亚洲地区人大麻性帕金森氏症的发病率很高。前面我们写道过，乙酰累积不会造成DNA挫伤，进而招致FA，FA是一种罕见的经常等位基因或X等位基因隐性基因突变，其临床表现为进行性自体中的风、恶性血液系统对等，该疾病的主要构造是病征DNA发生自发断裂以及聚合剂抑止后可产生DNA链间聚合(interstand cross-links, ICL)现象。乙酰解毒和FA必需的联合失活抑止突变，加快恶性的发展并招致血液干肝细胞的快速耗用，对于乙酰脱氢蛋白2遗传失活的人而言，胸部的第二层自我庇护所功能就是修缮乙酰引致的DNA挫伤。然而，乙酰招致的DNA挫伤连续性及修缮疑虑至今仍是未解之谜。

为此，来自Puck Knipscheer(Hubrecht科学研究机构)和Ketan J. Patel(MRC分子生物学研究所)小组的科学家科学研究了针对大麻抑止的ICL的第二道防线：修缮DNA挫伤的功能。科学研究执法人员应用于爪蛙幼虫(Xenopus laevis)(生物学科学研究中的经近似于的动物模型)的幼虫中的提取的肝细胞内生物碱科学研究了这些功能。通过应用于这些生物碱修缮乙酰形成的ICL，他们发掘出了修缮ICL挫伤的两种功能：其中的一种；还有已知的Fanconi疾病(FA)必需，现阶段已鉴定出22种“FANC“蛋白投身于该必需，它通过切除来维护—类似于修缮化学用药剂顺钯招致的链见聚合功能，然而，与顺钯抑止的聚合修缮相对于，乙酰抑止的聚合修缮引致突变频率和突变谱彻底改变。除了FA渠道，他们还发掘出了一个更快的修缮功能不存在，分之一有一半的乙酰抑止的DNA聚合是不得而知的修缮作法修缮的。

FA渠道的修缮作法：橙色短线是DNA聚合挫伤残基

两种各有不同修缮作法的对比（左下角FA修缮作法，右下角是最近的修缮作法）

这两种功能彼此各有不同：在FA必需中的，DNA被切除以转换成ICL，而最近的必需中的的蛋白则在自身中的侵入了聚合，第二种修缮功能须要复制叉的相结合，但不相关DNA切口，而且乙酰聚合本身被毁损了，科学研究执法人员再次深入科学研究发掘出，这个不得而知的修缮作法虽然能修缮乙酰抑止的DNA聚合挫伤，但是对于顺钯抑止的DNA聚合挫伤却无能为力。遗憾的是，虽然找出了修缮作法，但科学研究执法人员对于其背后的功能还未曾有再进一步的认识，但不可否认的是，这无疑是修缮DNA挫伤的“从新回路”，回路找出了，钥匙早晚也不会被找出，那么假以时日，FA用药相关类固醇的制造都不再是空谈。

可以说，该科学研究为大麻打了一连串翻身仗，但还是要提醒大家，这书评并不能作为我们重拾酒杯的意欲，想得到，饮酒都要适度！

零碎记事：

Michael R. Hodskinson, Alice Bolner, Koichi Sato, et.al. Alcohol-derived DNA crosslinks are repaired by two distinct mechanisms. Nature 04 March 2020