Sci Transl Med:避免争议？科学家在子宫里矫正了体细胞的致命基因突变

不断更新一期《科学》子刊《Science Translational Medicine》的封面论文向我们讲述了关于基因序列化学疗法的一项不断更新进展——来自匹兹堡大学的大学和费城儿童医院的一支工作团队事与愿违修整了果蝇的一种危险基因序列等位基因序列。令人赞叹的是，在修整等位基因序列时，这些果蝇甚至还没有诞生！就其来看，研究者管理人员们所针对的是一种先天性遗传疾病——表面活性受体肥胖症（surfactant protein deficiency）。作为一类脂受体，表面活性受体能够下降胃部表面的张力，对于肺的正常功能具有重要的作用。但一些罕见的情况，男婴体内会显现出来基因序列等位基因序列，让表面活性受体显现出来缺失。在人体内中，男婴尚可以通过胎盘获得氧气。但在外祖父后，需要自主新陈代谢的脑瘤由于胃部功能过剩，往往会在几个全程内快速显现出来新陈代谢衰竭，导致致死。现在，我们对于这种疾病几乎不能接受。想尽办法起死回生这些男婴的新生命，我们必须在他们诞生前所，就矫正生殖的危险基因序列等位基因序列。而本项研究者则对“生殖基因序列化学疗法”的可行性展开了验。“我们想尽办法知道这种策略是否可行，”本研究者的负责人之一，匹兹堡大学的大学副教授Edward E. Morrisey写到：“这里的极为重要是如何教导基因序列编辑该系统靶向黏膜和胃部的细胞核。”为此，研究者工作团队整合了一种CRISPR基因序列编辑电子镜片通报该系统来展开测试。在果蝇数学模标准型中，他们首先将这一该系统注射入分娩后半期母鼠的孕妇中。按最初，随着生殖的新陈代谢动作，这些该系统也能转到果蝇生殖刚成标准型的黏膜和胃部，展开基因序列编辑。而倘若基因序列编辑事与愿违，我们就能在这些位点观察到电子镜片。他们事与愿违了。镜片下，研究者管理人员们确实地看到了基因序列编辑消除了深蓝色电子镜片，表明这套该系统的确可以在子宫内对生殖展开基因序列编辑。更可喜的是，这些基因序列编辑结果好似可以长期确保。就其来看，给与基因序列编辑的细胞核里，很多属于2标准型肺泡细胞核，它们正是消除表面活性受体的极为重要细胞核。在这一极为重要技术的初步框架搭建完毕后，研究者管理人员们决定测试其修整果蝇基因序列等位基因序列的能力。他们使用了一种特殊的果蝇数学模标准型，其体内带有一条等位基因序列的SFTPC基因序列（会导致表面活性受体显现出来异常），另一条则是正常的野生标准型SFTPC基因序列。随后，这些果蝇生殖被分为3组，三组不接受任何疗法，三组接受相符合基因序列编辑（只暗示深蓝色电子镜片受体），另三组则在暗示深蓝色电子镜片受体的同时，还能让等位基因序列的SFTPC基因序列失活。研究者管理人员们期望通过这种基因序列编辑，让果蝇生殖不再产出异常的表面活性受体，从而便是胃部的生理形态，让其做手术。研究者发现，不接受疗法，或仅仅接受相符合疗法的果蝇生殖，在动物外祖父的6个全程后全部致死。而接受了基因序列编辑疗法的果蝇生殖，在24全程后依旧有8%的幼鼠幸存。在外祖父后的第七天，总幸存率依旧为5.7%。由于这些果蝇随后被用作胃部的活体分析，研究者管理人员们并未获得更长期的幸存数据。但从胃部结构来看，形态学上也给与了改善。“能够通过基因序列编辑极为重要技术，在分娩中期到后半期，在不可逆转的流行病学征状显现出来先前所就对疾病展开治愈或者缓解，是一件令人兴奋的事情！”本研究者的另一位负责人，费城儿童医院的William H. Peranteau副教授写到：“这对于胃部疾病来说尤其如此。胃部功能在外祖父除此以外更为重要的作用。”一些评论说明，这项研究者有望尽量避免对生殖展开基因序列编辑的疑问——在果蝇实验室中，展开基因序列编辑的一段时间是外祖父前所4天，相当于生物怀孕的28周后。此时的胎儿已可算做比较极端的早产儿，从而尽量避免了对生物生殖展开编辑所消除的一系列问题。此外，这种基因序列编辑也就是说也不会相反卵巢。但研究者管理人员们也说明，在不作为一些重要疑问的同时，它也会消除一些全新的后果。譬如对外祖父后个体展开基因序列编辑，至少不会直接影响到人体内。而怀孕前所夕的基因序列编辑，其对母亲的潜在直接影响尚且未知。此外，在另三组相符合中，接受了基因序列编辑的野生标准型果蝇，在外祖父后7天只有25%的生存能力，从而可能会约束它的运用。阐释来说，这项研究者是基因序列编辑化学疗法的一次良好尝试，且从概念上验证了在分娩前所夕对生殖展开基因序列编辑的可行性。这对于那些危险先天性遗传病的胎儿来说，可能会打开了一扇疗法的新窗口。当然，从果蝇实验室到最终使用人体，我们还有很长的路要走。零碎出处：Alapati D, Zacharias WJ, Hartman HA,et al.In utero gene editing for monogenic lung disease.Sci Transl Med. 2019 Apr 17;11(488). pii: ea8375. doi: 10.1126/scitranslmed.a8375.